Análogos de GLP-1 no emagrecimento
Postado em 28/10/2025 às 15h:45
O GLP-1 é um hormônio associado à saciedade, ele age potencializando a liberação do hormônio insulina e faz a supressão da liberação do seu antagônico (glucagon) em resposta à ingestão de nutrientes. Devido a meia vida curta do GLP-1, nós temos vários agonistas do receptor de GLP-1 (GLP1RAs), que são os chamados “análogos do GLP-1″ (que se ligam no receptor de GLP-1) que foram desenvolvidos com diferentes estruturas químicas e farmacocinéticas para tratamento do diabetes mellitus do tipo 2 (DM2).
Esses análogos do GLP-1 foram desenvolvidos com o intuito de aumentar os parâmetros farmacocinéticos, principalmente o tempo de pico, a concentração plasmática máxima e o tempo de meia vida, com o intuito de tratar, principalmente, o DM2 (eles aumentam a secreção de insulina e podem corroborar com a reversão do DM2). Esses medicamentos, os GLP1RAs, podem ser categorizados como de ação curta ou de ação prolongada, de acordo com o tempo/perfil de ação.
Tanto os GLP1RAs de ação curta quanto os de ação longa reduzem o peso corporal. Os GLP1RAs de ação curta têm um efeito maior nos níveis plasmáticos pós-prandiais de glicose (logo, a glicose não ficará alta na circulação por muito tempo) e os GLP1RAs de ação prolongada predominantemente diminuem as concentrações plasmáticas de glicose a longo prazo.
Alguns GLP1RAs, como a Liraglutida e a Semaglutida, demonstraram exercer efeitos positivos em desfechos cardiovasculares no DM2, ou seja, podem melhorar o perfil lipídico! No entanto, vale lembrar que nós temos também vários outros análogos que estão sendo desenvolvidos e que podem estar associados com a melhora do pré-diabetes, como alternativa no tratamento da obesidade, esteatose hepática, etc. Os análogos de GLP1 são a classe de medicamentos mais promissora para tratamento dessas condições que normalmente se associam (DM2, obesidade, doenças cardiovasculares, hipertensão, etc).
O GLP-1 é um peptídeo (união de vários aminoácidos) que, no sistema nervoso, está associado com o aumento da sinalização de saciedade e redução do apetite. No músculo, ele age aumentando a taxa de oxidação da glicose e síntese do glicogênio. Nos rins, ele aumenta a sinalização de natriurese e, no trato gastrointestinal, ele está associado com o esvaziamento gástrico e secreção ácida. No pâncreas, ele aumenta a secreção de insulina, reduz a secreção de glucagon e pode até aumentar a proliferação de células beta pancreáticas.
No tecido adiposo, estudos pré-clínicos mostraram que alguns GLP1RAs estão associados com o aumento da lipólise e com a receptação de glicose (diminuindo a resistência à insulina). Além disso, há alguns desfechos cardiovasculares bem conhecidos dos GLP1RAs que estão disponíveis na terapêutica, que seria a redução da pressão arterial, o aumento da frequência cardíaca, o aumento na força de contração do miocárdio, a melhora na função diastólica, o efeito cardioprotetor, entre outros.
Além de tudo isso, é ponto importante conhecermos como um análogo de GLP-1 consegue aumentar a secreção de insulina. Primeiramente, precisamos entender que na célula beta temos um transportador de glicose chamado “GLUT-2”, que é independente da insulina. Ou seja, esse transportador já fica na membrana plasmática. Com o aumento da glicemia, a glicose pode passar livremente para o meio intracelular, mas chegará em um ponto em que a enzima hexoquinase – que pega essa glicose e transforma em glicose-6-fosfato – ficará saturada, então não adianta aumentar ainda mais a concentração de glicose.
A partir de uma determinada concentração de glicose, temos uma máxima atividade da hexoquinase, e isso aumenta a entrada de cálcio para dentro da célula, que é o sinalizador para que ocorra a degranulação dos grânulos que contêm a insulina na forma de pró-insulina, para que ela seja então liberada na forma de insulina.
Essa é a forma normal de secreção de insulina, mas existe uma forma que não é mediada pelo receptor de glicose. O GLP se liga ao seu receptor (GLP-1R) e irá ativar uma cascata que levará à fosforilação e à produção do AMPc. O AMPc aumenta a ativação de PKA, que leva à degranulação da própria insulina e, consequentemente, sua liberação, mas também há outras vias que ele pode atuar, como o fato de que essa sinalização de PKA pode produzir o IP3 e o DAG, aumentando a sinalização via CamK2, que aumentará o influxo de cálcio para dentro da célula através do transportador de cálcio voltagem dependente. Esse cálcio pode, então, levar à degranulação dos grânulos contendo insulina, o que é ótimo pois aumenta a secreção de insulina independente da concentração de glicose.
Além disso, esse aumento na sinalização de PKA aumenta a atividade mitocondrial, o que poderia aumentar a biogênese das mitocôndrias nas células.
Quanto às propriedades farmacocinéticas dos análogos de GLP-1, podemos dividir esses em dois tipos principais: os de ação de curto prazo (como o Exenatide e o Lixenatide) e os de ação longa (como a Liraglutida, a Albiglutida, a Dulaglutida e a Semaglutida).
A Liraglutida possui uma estrutura baseada no GLP-1, e é administrada (com a canetinha, através da aplicação subcutânea) uma vez ao dia com doses de 0,6mg a 1,8mg. Ela tem uma meia-vida de eliminação de 13h e o seu metabolismo ocorre por peptidases, com excreção renal e também fecal.
Um ponto importante de ressaltarmos é o fato de que até 8,6% dos pacientes em uso da Liraglutida desenvolvem anticorpos “anti-Liraglutida”, ou seja, perde-se o efeito do medicamento. A concentração plasmática máxima que foi obtida com as dosagens maiores – de 1,8mg – foi de 9,4nmol/L, e o tempo para atingir a concentração plasmática máxima foi de 8h a 12h. O volume de distribuição é alto, o que é bom pois essa droga terá então maior perfusão no organismo, encontramos ela em vários tecidos, mas ela tem uma biodisponibilidade de 55% na sua forma de canetinha subcutânea.
Outro ponto importante sobre a Liraglutida é que não faz muito sentido administrar essa droga de pequenas em pequenas dosagens (aumentos progressivos até atingir a dose desejada, conhecido como “empilhamento”) continuamente, pois essa droga tem um percentual de formação de anticorpos mais relevante. Logo, é melhor trabalhar com a dose adequada para esse paciente, de uma só vez, de forma a passar menos tempo usando o medicamento.
A Semaglutida, por outro lado, é diferente. Esse fármaco é utilizado uma vez na semana em doses de 0,5mg a 1mg, possui uma meia-vida de até 165h e um metabolismo mediado por peptidases, que farão a degradação ainda na circulação sistêmica, mas também excreção renal. É visto, com o uso da Semalutida, um percentual de desenvolvimento de anticorpos de 0,01 a até 3,5% dos pacientes, ou seja, há menor risco de desenvolvimento de resistência à terapêutica com o uso da Semaglutida.
Por fim, quanto aos desfechos desses medicamentos, é válido destacar o estudo “SUSTAIN-7”, que foi o estudo mais responsável por termos a Semaglutida como uma terapia ouro no tratamento da obesidade e do diabetes mellitus do tipo 2 atualmente.
Foi visto que as drogas de duração longa tendem a apresentar algum tipo de vantagem nos parâmetros metabólicos. A Liraglutida e a Semaglutida, por exemplo, apresentaram superioridade para redução dos níveis da glicemia plasmática de longo prazo (hemoglobina glicada/HbA1c) em relação aos de ação curta, sendo que a Semaglutida é sempre superior.
Com relação a perda de peso em kg, a Semaglutida (conhecida como “Ozempic”) foi superior a todos os outros análogos de GLP-1, mas ainda assim essa perda não é algo exuberante (é na ordem de 4- 5kg).
Ademais, estudos mostram a Liraglutida causando perda de peso de até 8% em 1 ano, o que pode ser essencial para um indivíduo com obesidade conseguir sair de uma cama e fazer um exercício no próximo ano, por exemplo, entretanto, precisamos ressaltar que há o reganho de cerca de 4% do peso (mesmo que a pessoa mude os hábitos de vida), possivelmente.
Texto por: Pietra Fogaça – Nutricionista comportamental
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